К началу Великой Отечественной войны по 19 проектам ЦКБ-18 было построено 206 подводных лодок. 54 подводные лодки были достроены во время войны.
ЦКБ-18 эвакуировано из Ленинграда в г. Горький.
Создание в Ленинграде ленинградской группы ЦКБ-18.
За создание советских подводных лодок, успешно действовавших против фашистской Германии, ЦКБ-18 награждено орденом Трудового Красного Знамени.
Возвращение ЦКБ-18 в Ленинград и временное размещение на канале Грибоедова, д.166.
ЦКБ-18 переехало в здание, которое занимало до Великой Отечественной войны.
В ЦКБ-18 из ОКБ-196 НКВД переведена группа инженеров во главе с главным конструктором опытной подводной лодки "М-401" с "единым" двигателем, работавшим в подводном положении по циклу ХПИ.
ЦКБ-18 завершило разработку технического проекта 613 – торпедной дизель-электрической подводной лодки среднего водоизмещения (главные конструкторы – В.Н.Перегудов, Я.Е.Евграфов, З.А.Дерибин), первого послевоенного проекта подводных лодок, учитывавшего опыт боевых действий советских и немецких подводных лодок во время войны. Головная подводная лодка этого проекта была передана ВМФ в 1951 г. По проекту 613 была построена самая крупная в мире серия подводных лодок – 215 единиц. По этому же проекту, переданному в порядке технической помощи Китайской Народной республике, в КНР было построено порядка 25-30 подводных лодок.
Научно-исследовательские и опытные работы, в огромном количестве выполненные на этих подводных лодках, позволили вплотную подойти к созданию будущих атомных подводных лодок и к установке на подводных лодках нового оружия – баллистических и крылатых ракет.
Для разработки проектов высокоскоростных в подводном положении подводных лодок создано второе в СССР подводное конструкторское бюро – СКБ-143 (ныне СПМБМ "Малахит"), основу коллектива которого составили:
Начальник ЦКБ-18 А.А.Антипин был назначен начальником СКБ-143, Главным инженером нового бюро стал главный инженер ЦКБ-18 П.З.Голосовский, заместителем главного инженера по научной работе - начальник отдела "единых" двигателей ЦНИИ-45 Б.Д.Злотопольский. В новом бюро продолжились начатые в ЦКБ-18 и "Бюро Антипина" работы по подводной лодке проекта 617 с парогазовой турбинной установкой, использовавшей в качестве окислителя высококонцентрированную перекись водорода (т.н. цикл Вальтера).
На ЦКБ-18 возложено планирование работ, финансирование и материально-техническое обеспечение работы ОКБ-196 НКВД (Бюро Слезина). ОКБ-196 прекратило свою деятельность в 1953 г.
Закончен технический проект большой (океанской) торпедной подводной лодки проекта 611 (26 единиц) (главный конструктор – С.А.Егоров). Головная подводная лодка этого проекта "Б-61" была сдана ВМФ СССР в 1953 г. Этот проект самой большой в то время советской подводной лодки был принят в качестве прототипа при создании первой атомной подводной лодки СССР проекта 627. На переоборудованных подводных лодках этого проекта были установлены и испытаны первые морские баллистические ракеты. На основе проекта 611 впоследствии было создано несколько серий, продолживших развитие этого типа океанских дизель-электрических подводных лодок - проекты 641, 641Б, 629.
Разработан технический проект 615 опытной малой подводной лодки с машинной установкой (главный конструктор – А.С.Кассациер), работающей по замкнутому циклу с использованием жидкого кислорода и твердого химического поглотителя углекислого газа (ХПИ). Этот проект представлял собой дальнейшее развитие идей, осуществленных на опытной подводной лодке "М-401". Опытная подводная лодка проекта 615 "М-254" была сдана ВМФ СССР в 1953 году. Ее успешные испытания позволили приступить к строительству серии таких подводных лодок по усовершенствованному проекту А615 (30 единиц).
В ЦКБ-18 начались проектные разработки по установке на подводных лодках ракетного оружия.
В связи с перепрофилированием СКБ-143 на проектирование атомных подводных лодок весь портфель заказов СКБ-143, главным из которых являлся проект 617 (главный конструктор – А.А.Антипин), возвращен в ЦКБ-18 вместе с большинством сотрудников, работавших в проектных отделах. В ЦКБ-18 переданы все испытательные стенды, химическая лаборатория, научно-исследовательские отделы. Работы по созданию опытной подводной лодки 617 проекта "С-99" завершились передачей ее в состав ВМФ СССР в 1956 г. На ПЛ «С-99» впервые в СССР достигнута подводная скорость 20 узлов.
Для развертывания работ по проекту первой атомной подводной лодки по проекту 627 в СКБ-143 была переведена из ЦКБ-18 другая группа инженерно-технических работников (более 100 человек).
В ЦКБ-18 организовано конструкторское бюро торпедных аппаратов (КБА), в которое переведено 17 ведущих специалистов по торпедному вооружению подводных лодок.
В связи со значительным увеличением объема работ по подводному кораблестроению работы по проекту 613 переданы в образованное на базе конструкторского бюро завода "Красное Сормово" новое Центральное конструкторское бюро № 112 (ЦКБ-112) - третье подводное конструкторское бюро СССР. Одновременно из ЦКБ-18 в ЦКБ-112 переведена группа сотрудников во главе с Главным конструктором проекта 613 З.А.Дерибиным. По той же причине для разработки серийных чертежей подводной лодки проекта А615 в Ленинградское ЦКБ-16 переведена группа конструкторов под руководством Главного конструктора этого проекта А.С.Кассациера. В 1955 году и проект, и конструкторы возвратились в ЦКБ-18.